Medicinal Chemistry Reviews

Volume 51, Chapter 23

Case History:  Vorapaxar (Zontivity®):  A First-In-Class Protease-Activated Receptor-1 (PAR-1) Antagonist Antiplatelet Agent

1.    Introduction                                                                                                 399

2.   Protease-Activated Receptor-1 (PAR-1) as an Antiplatelet Target                       401

3.   Medicinal Chemistry Efforts Leading to the Identification of Vorapaxar               402

      3.1        Lead Identification via HTS                                                                402

      3.2 SAR of Himbacine-Based PAR-1 Antagonists                                              403

      3.3 Discovery of First-Generation PAR-1 Antagonist SCH 205831                      406

      3.4 Metabolism-Based Identification of a Backup Candidate                              407

      3.5 Aryl Himbacine PAR-1 Antagonists                                                            408

      3.6 Introduction of Heterocyclic C-ring                                                            410

      3.7 Discovery of Vorapaxar (SCH 530348)                                                      411

4.   Pharmacological Characterization of Vorapaxar                                                412

5.   Clinical studies of Vorapaxar                                                                          414

6.   Conclusion                                                                                                    416

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