2018 Medicinal Chemistry Reviews

Volume 53, Chapter 10

Advances in the Discovery and Development of Selective Tyrosine Kinase 2 (TYK2) Inhibitors

David S. Weinstein and Ryan M. Moslin

1.  Introduction                                                                                        178

     1.1  TYK2, Janus Kinases, and Cytokine Signaling                                  178

     1.2  Genetic Validation for TYK2 Inhibition                                            179

     1.3  Clinical Utility of JAK Inhibitors                                                      180

     1.4  Clinical Validation of TYK2-Dependent Cytokine Pathways                180

     1.4.1  p40 Cytokines (IL-12, IL-23)                                                      181

     1.4.2  Type I IFN                                                                                181

     1.5  TYK2 Structure, Interdomain, and Cytokine Receptor Interactions    181

2.  JH1 Domain Ligands as Inhibitors of TYK2                                             182

     2.1  Imidazopyridines                                                                          182

     2.2  Pyridinylpyrrolidinones                                                                  183

     2.3  3-Amino-1,5-dihydro-4H-pyrazolopyridin-4-ones                             184

     2.4  6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-ones                                  185

     2.5  Pyrazolo[1,5-A]pyrazines                                                               186

     2.6  Aminopyrimidines                                                                          187

     2.7  Oxazole 4-carboxamides                                                                188

3.  JH2 Domain Ligands as Inhibitors of TYK2                                               189

     3.1  Pseudokinases and Structure of TYK2 JH2                                        189

     3.2  Thiazolopyridine and Imidazopyridine TYK2 JH2 Ligands                    192

     3.3  Imidazopyridazine TYK2 JH2 Ligands                                               194

4.  Clinical Development of Selective TYK2 Inhibitors                                    195

5.  Conclusion                                                                                           196

 To purchase a copy, contact secretary@acsmedchem.org

ACS Division of Medicinal Chemistry

Webmaster:  secretary@acsmedchem.org